腔道表皮幹細胞為前列腺癌之來源細胞--A luminal epithelial stem cell that is a cell of origin for prostate cancer--part 3

偵測前列腺的CARNs

Nkx3-1 的同型基因調控前列腺表皮細胞的分化, 而且在前列腺癌化的早期常常是不活化的. 值得注意的是, Nkx3-1 同型突變小鼠會在一歲左右發展出前列腺內表皮腫瘤 (prostatic intraepithelial neoplasia, PIN), 是前列腺癌的前驅物. 在完整的成前列腺, 所有的腔道細胞都會表現 Nkx3-1, 有 95% 的p63⁺基底細胞 (n = 4,291)也會表現 Nkx3-1 (fig. 1b 和 Supp. fig. 1a)

Supp. fig. 1

先前的研究顯示, 在缺少男性荷爾蒙的活體上, Nkx3-1 表現在前列腺表皮細胞的量是減少或是缺乏的, 也就是說, 它是依賴男性荷爾蒙的. 所以 Nkx3-1 的表現會在去勢後快速消失, 而 Nkx3-1 表現可以在男性荷爾蒙重新添加誘導前列腺再生後, 快速回復 (fig. 1c,d, 和 Supp. fig. 1b)

Nkx3-1 的表現在復原的前列腺中並不會完全消失, 而是會保持在很少量的表皮細胞中 (fig. 1c,e). 在缺乏男性荷爾蒙的男性的前列腺前端, 這些抗去勢的CARN 包含有全部 0.7% 的表皮細胞 (n = 38,329) 或者是說, 每隻老鼠有約 460 個 CARN. 再者, CARN 通常會聚集 (fig. 1e), 而且可以在腹背兩側的前列腺都被偵測到, 在第二度再生也是一樣的 (Supp. fig. 1c-f).

注意哦, 所有的在再生的前列腺 CARN 都侷限在腔道中, 因為它們並不會表現基底細胞的標記p63 (n = 0, out of 379) 或是神經內分泌標記 synaptophysin (n = 0, out of 610) fig. 1f). 相對的 CARN 表現了腔道標記 cytokeratin 18 (CK18, also known as Krt18) (n = 828, out of 837) 以及男性荷爾蒙受體 (n = 46, out of 46), 並且停止生長, 而且, 並不同時表現 ki67 (also
known as Mki67; n50 out of 151) (fig. 1g 和 Supp. fig. 1g, h). CARNs 的群落和 Lin^- Sca-1⁺ CD133⁺ CD44⁺ CD117⁺ 幹細胞/前驅群聚並不重疊, 因為CD117 (also known as Kit)-positive 細胞在再生的前列腺並不會道入腔道中 (n=0, out of 79) (Supp. fig. 1K, l), 再加上, 因為CARN 群聚是被侷限在腔道中, 它們和其他之前描述過的前列腺幹細胞群聚基本上是不同的.

陳定南 (不推這篇的, 還算是人嗎?)

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腔道表皮幹細胞為前列腺癌之來源細胞--A luminal epithelial stem cell that is a cell of origin for prostate cancer--part 2

簡介
前列腺是研究成人表皮幹細胞對組織再生和癌症的功能和分子調控的好系統. 前列腺表皮細胞有三種形態: 腔道分泌細胞, 基底細胞和神經內分泌細胞 (fig. 1a) 男性荷爾蒙缺乏會導致 90% 的腔道細胞和小比例的基底細胞快速凋亡, 雖然回復期可以回復到穩定的細胞數量. 在重新加入男性荷爾蒙後, 前列腺表皮細胞約在兩週內再生, 而且可以重覆過 15 次的再生, 這指出前列腺表皮具有長期冄大量的抗去勢幹細胞.
更重要的証據來自於持續的分析其他表皮組織的源細胞, 支持前列腺有大量基底幹細胞. 特別是, 利用單出來的細胞表面標記展現出雙重可能性和在外移植性培養或組織移植上自行再生. 再者, 單一的Lin^- Sca-1⁺ CD133⁺ CD44⁺ CD117⁺ 細胞, 在老鼠的主要基底細胞和人類特定的基底出現, 可以在腎藏移植者重建前列腺管. 然而, 移植 p63去除的小鼠可以形成前列腺組織並在缺乏基底細胞進行許多回的序列再生, 表示腔道幹細胞的存在. 然而腔道幹細胞並未在前列腺或是其他層的表皮細胞.
雖然基底幹細胞或是源細胞表示一種原始的細胞形態, 人類前列腺癌細胞有很明顯的腔道表型. 值得注意的是, 缺乏基底細胞是一個前列腺癌的診斷特性, 表示若非前列腺癌是由腔道細胞發展出來的, 否則就是基底源細胞的癌化造成腔道源細胞的快速分化. 在這悝我們發現了, Nkx3-1 同型基因會表現在男性荷爾蒙缺乏的前列腺表皮細胞, 標示出只有少量腔道細胞會在前列腺再生時表現出幹細胞或是源細胞的特性. 我們的發現也指出這個腔道幹細胞也可能是一種前列腺癌的來源.

fig. 1

腔道表皮幹細胞為前列腺癌之來源細胞--A luminal epithelial stem cell that is a cell of origin for prostate cancer--part 1

文章來源 : 
Nature 461, 495-500 (2009 Sep. 24)

作者:
Xi Wang, Marianna Kruithof-de Julio, Kyriakos D. Economides, David Walker, Hailong Yu, M. Vivienne Halili, Ya-Ping Hu, Sandy M. Price, Cory Abate-Shen & Michael M. Shen1

研究機構:
1. Herbert Irving Comprehensive Cancer Center, Columbia University College of Physicians and Surgeons.
2. UMDNJ–Robert Wood Johnson Medical School.

摘要:
在表皮組織, 對正常原生細胞和癌細胞的來源細胞之間的關係了解得很少. 我們在此展示了一個己知的前列腺表皮分化的調控因子, Nkx3-1, 標示了一種幹細胞群聚會在前列腺再生時表現. 基因連鎖標示展現了少量的腔道細胞在缺少睪丸荷爾蒙下表現Nkx3-1(castration-resistant Nkx3-1-expressing cells, CARNs)是雙重可能性且可以in vivo自行更新. 用單一細胞移植檢定發現CARNs可以在腎移植者體內重建前列腺管. 在Nkx3-1突變小鼠中進行一連串前列腺再生的功能性檢定支持Nkx3-1在維持幹細胞上是必需的. 再者, 在CARNs標靶式除Pten抑癌基因, 可以在androgen-mediated的再生後造成快速的癌細胞形成. 這個發現指出, CARNs充分的成為前列腺癌致癌性轉變的目標的一群腔道表皮細胞.